Las terapias avanzadas (TA) comprenden un novedoso conjunto de medicamentos, que ofrecen una nueva esperanza en el tratamiento de enfermedades complejas, habitualmente crónicas i potencialmente graves, para las que o bien no existía tratamiento previo o éste resultaba poco eficaz o para minimizar las secuelas de otros abordajes. En este sentido, las TA contribuyen a mejorar la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes afectados por estas enfermedades.

En el marco de la implantación estratégica de las TA, el Hospital Sant Joan de Déu Barcelona ha puesto en marcha una nueva infraestructura que permite desarrollar a partir de la investigación y producir TA para los pacientes pediátricos del hospital. La nueva Plataforma de Terapias Avanzadas se sitúa en el edificio del SJD Pediatric Cancer Center Barcelona.

 

Aplicación de las ATMP para pacientes pediátricos en el Hospital Sant Joan de Déu

El desarrollo y producción de TA requiere de un entorno tecnológico del máximo nivel, con el que se interacciona con productos biológicos como genes, células o tejidos, y a menudo implica la ejecución de técnicas de manipulación genética o celular. Por todo este contexto, la propia infraestructura y los procesos empleados deben cumplir unos estrictos criterios de calidad y de seguridad que establecen las agencias reguladoras de cada país.

Existen varios tipos de terapias avanzadas:

1. Terapia celular. Se basa en el uso de células vivas para tratar enfermedades. Puede incluir la administración de células madre para regenerar tejidos dañados o el uso de células inmunológicas modificadas para atacar células cancerosas.
    
2. Inmunoterapia. Es una forma de tratamiento que aprovecha el sistema inmunológico del propio paciente para combatir enfermedades como el cáncer o las enfermedades de base inmunitaria. La estimulación del sistema inmune es posible a partir de la infusión de anticuerpos, células inmunológicas u otras moléculas que refuerzan la respuesta inmunológica natural.
    
3. Terapia génica. Consiste en la modificación del material genético de las células diana de un paciente para tratar una enfermedad genética.
    
4. Terapias tisulares. Consiste en la modificación del material genético de las células diana de un paciente para tratar una enfermedad genética.
    
5. Combinadas: Cuando un medicamento de terapia avanzada incorpora uno o más productos sanitarios

En la Plataforma de TA del Hospital Sant Joan de Déu se desarrollan y producen principalmente terapias génicas, inmunoterapia y algunos procedimientos mixtos.

 

Las TA: un nuevo abordaje del cáncer infantil

La inmunoterapia en pacientes pediátricos con cáncer se ha convertido en una herramienta muy valiosa para mejorar la supervivencia y calidad de vida. Se trata de una terapia personalizada, producida, en cada caso, a partir de las células del propio paciente. En el momento actual se encuentra en un estado inicial de desarrollo y no está disponible para muchos tipos de cáncer.

Mencionaremos algunas de las aplicaciones de la inmunoterapia que realizamos en la Plataforma de Terapias Avanzadas para poder explicar tanto la necesidad asistencial como los requisitos de infraestructuras necesarios. 

Un caso destacable es la terapia de células T, conocidas como CAR-T (acrónimo, en inglés, de Chimeric Antigen Receptor). Este tipo de tratamiento se basa en la extracción y modificación genética de linfocitos T (un tipo de glóbulo blanco). El primer paso es la extracción de células T del paciente. En la Plataforma de TA, se produce la terapia CAR-T, que consiste en modificar genéticamente los linfocitos  T del paciente para que expresen receptores de antígeno quimérico (CAR), de modo que estos linfocitos T sean capaces de reconocer proteínas presentes en la superficie de las células cancerosas y atacarlas. Tras este paso se cultivan y expanden las células CAR-T en la PTA para poder obtenerlas en mayores cantidades. Finalmente,  se procede a la infusión del CAR-T al paciente. En el HSJD utilizamos esta técnica con éxito para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda con el antígeno CD19.

Otro tratamiento relevante  desarrollado, va dirigido a tratar el retinoblastoma, , un tumor maligno que se desarrolla en la retina, y que se trata con un virus que infecta selectivamente y destruye las células cancerosas (virus oncolítico) sin dañar las células sanas. Los virus oncolíticos pueden considerarse una forma de terapia biológica y terapia génica, ya que involucran la administración de un agente biológico (virus) que ha sido modificado genéticamente para tener propiedades anticancerígenas.

 

Nueva Plataforma de Terapias Avanzadas (PTA)

Para poder investigar, desarrollar y producir TA es necesario contar con unas infraestructuras tecnológicamente muy avanzadas, que aseguren que los procesos sean eficaces y seguros. Es por este motivo que el hospital ha puesto en marcha la nueva Plataforma de Terapias Avanzadas (PTA).

Conceptualmente, el espacio de PTA del HSJD se puede dividir en dos áreas principales: una de investigación con laboratorios donde se realizan investigaciones de vanguardia en el campo de las terapias avanzadas; y una zona de producción. 

El área de investigación (I+D+I) cuenta con seis laboratorios, uno de ellos de grandes dimensiones (más de 100 m2). Toda la zona de laboratorios está sometida a una ligera sobrepresión y tres de ellos cuentan con una esclusa de acceso y cabinas de bioseguridad. 

Laboratorio.

 

El área de producción es el núcleo central del proyecto y se basa en la construcción de cuatro salas blancas y tres laboratorios de apoyo. Las salas blancas, también llamadas salas limpias, son espacios especialmente diseñados para asegurar un ambiente extremadamente controlado. Para ello es esencial seguir unos protocolos muy claros y estrictos, a la vez que haber planificado, diseñado y ejecutado todas las instalaciones para que garanticen la monitorización de las variables ambientales en todo momento.

 

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Las instalaciones destinadas a la producción de medicamentos deben seguir las normas como Good Manufacturing Practices (GMP). En Europa, esta regulación la establece la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y en España la controla la Agencia Española del Medicamento y Producto Sanitario (AEMPS), que define los estándares mínimos de calidad que deben seguir en las etapas de desarrollo de un producto sanitario y las instalaciones donde se llevan a cabo dichos procesos. Las normas GMP obligan a planificar y controlar todas las fases del proceso y el entorno medioambiental para asegurar la calidad final del producto, mediante el establecimiento de procedimientos y controles continuos de calidad adecuados, que ofrecen garantías de higiene y desinfección y de prevención de contaminaciones cruzadas.

Instalaciones de la Plataforma de Terapias Avanzadas

 

La planificación y el diseño de los espacios e instalaciones de la PTA del HSJD ha sido un trabajo conjunto entre investigadores y técnicos. Era esencial definir todos los detalles, incluyendo la descripción y ubicación de todo el equipamiento, antes de empezar la obra ya que cualquier imprevisto podría alterar las condiciones previstas y dificultar la validación de equipos e instalaciones.

 

La zona GMP

Para garantizar el mejor diseño del conjunto de espacios del área GMP de la PTA (Salas blancas y salas auxiliares), el primer paso consistió en definir los distintos ámbitos y las circulaciones internas. Así, se ha definido un circuito de entrada y de salida de la instalación unidireccional, con un vestuario de entrada y un vestuario de salida independientes. Los científicos que trabajan en las salas blancas y espacios auxiliares deben acceder siempre por el mismo vestuario de entrada, a través de una esclusa, donde deben vestirse con ropa de protección estéril (EPI). El vestuario de entrada y de salida son independientes y están adosados compartiendo una misma pared, en la que se diseñaron unas taquillas con doble puerta para que se puedan depositar las pertenencias al entrar y recogerlas al salir. 

Vestuario y pasillo limpios

 

El vestuario de entrada (zona limpia) actúa a modo de transfer hacia el pasillo limpio, que permite la distribución hacia las salas blancas y los laboratorios o salas auxiliares. Tres de las salas blancas disponen de presión diferencial positiva de aire respecto de las áreas circundantes es un requisito esencial, para evitar la entrada de aire procedente del entorno y la consiguiente contaminación del ambiente. En la sala 2, preparada para investigaciones y terapias con virus, se contemplan todas las medidas posibles de contención, que evitan la propagación de los vectores víricos al exterior. Por este motivo, esta sala dispone de presión negativa en su interior y de una doble esclusa de acceso, sobrepresionada, que evita a la vez la emisión de patógenos y, al mismo tiempo, la entrada de aire exterior.

Las esclusas de entrada y salida a las salas blancas también son independientes, tanto para el personal como para los materiales, reactivos y residuos. Este diseño facilita un flujo unidireccional tanto de personal como de suministros, reduciendo así significativamente el riesgo de contaminación cruzada.

Además de las esclusas para el personal y los materiales, hay una separación adicional entre el pasillo de acceso "sucio" y el vestuario. Esta esclusa permite que el personal deje los residuos en un área designada para residuos, manteniendo así la limpieza y la integridad del ambiente en las áreas críticas de trabajo.

En todas las salas blancas, la purificación de aire con filtros de alta eficacia y los sistemas de control de presión, temperatura y humedad son esenciales para garantizar en todo momento las condiciones de esterilidad necesaria para la investigación y producción de nuevas terapias. En la sala blanca donde se producen terapias víricas es importante la instalación de filtración de aire en la rejilla de salida para evitar la difusión de virus al exterior.

La hermeticidad de los espacios es también una característica fundamental. Elementos como puertas, pasos de instalaciones de todo tipo, luminarias o falsos techos deben garantizar la estanqueidad y evitar fugas de aire o entradas de contaminantes que podrían comprometer las condiciones del aire interior. Por este motivo fue tan importante dedicar mucho tiempo a realizar un trabajo conjunto de planificación entre los científicos que trabajarían en las salas blancas y los equipos de ingeniería del hospital y de distintas empresas. La elección de los dispositivos y equipamientos y la ubicación que debían tener en el espacio eran fundamentales para conocer al detalle los requisitos de las instalaciones a ejecutar, ya fueran eléctricas o de gases. Producir cambios de este tipo de equipos, o incluso modificar su ubicación una vez ejecutado el proyecto, podría cambiar las características de la hermeticidad y ser necesaria validaciones repetidas de los equipamientos e instalaciones.

 

Salas blancas.

  

La materialidad y los elementos de las salas blancas también deben contribuir a asegurar un ambiente controlado. Por este motivo se han utilizado revestimientos con las mínimas juntas posibles y superficies lisas y no porosas para minimizar la acumulación de microorganismos y para asegurar una adecuada limpieza y desinfección. 

A nivel de instalaciones, cabe destacar la implementación de hasta ocho climatizadores higiénicos: uno en cada sala blanca, otro en los laboratorios del área de investigación, dos en cada uno de los pasillos (sucio y limpio) y un último para toda la zona de investigación. 
La distribución de climatizadores higiénicos en cada área crítica de la instalación no solo garantiza condiciones ambientales óptimas y específicas, sino que también minimiza los riesgos de contaminación y asegura el cumplimiento de estándares de calidad y seguridad en cada etapa del proceso.

Existen dos cuadros eléctricos principales, una para la zona de investigación y otro para la zona de producción, cada uno con su sistema propio de alimentación ininterrumpida (SAI). El grupo electrógeno del Cancer Center asegura el suministro en caso de fallo en la red pública.

Cuadros eléctricos.

 

La monitorización de las instalaciones es doblemente redundante. En entornos de ambiente regulado, la precisión y la fiabilidad son muy importantes y por este motivo es común que las sondas o sensores estén doblados. El Hospital Sant Joan de Déu dispone de un sistema de gestión de los edificios o BMS que permite supervisar y controlar centralizadamente los sistemas de ingeniería del edificio. En la PTA existen dispositivos y sistemas que permiten la monitorización, el control y la gestión de toda la infraestructura, contando además con un sistema de monitoreo ambiental (Environmental Monitoring System o EMS).

Así, en las salas blancas se han colocado sensores y dispositivos especializados para monitorear parámetros críticos del aire (temperatura o humedad relativa). Las sondas están duplicadas como medida de seguridad y garantía de la calidad. La duplicación de sondas permite comparar los datos recopilados y poder detectar posibles discrepancias o fallos de medición. Si una sonda muestra resultados anómalos o fuera de los límites predefinidos, la comparación con la sonda homóloga puede ayudar a identificar el problema y tomar medidas correctivas con agilidad para evitar cualquier impacto negativo en el proceso de producción

 

Sistema de monitorización.

 

Terapias avanzadas para mejorar la vida de los pacientes

Las nuevas infraestructuras permiten al Hospital Sant Joan de Déu ofrecer tratamientos punteros y de vanguardia. La Plataforma de Terapias Avanzadas permite al hospital avanzar en el modelo traslacional para aplicar los resultados de distintas investigaciones a la práctica clínica.

Agefred ha podido aportar su experiencia y conocimientos en la ejecución de estas instalaciones tan complejas.
 

 

 

Ejecución de instalaciones: Agefred

Obra: Villareyes

Proyecto básico:  Klinea

Proyecto ejecutivo y dirección de obra: JG Ingenieros

Consultoría de equipamiento: Biorem

Arquitectura e instalaciones: JG Ingenieros y Ordeic

Validaciones: Gometrics

 

 

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